به گزارش اکو اقتصاد، مجله علمی«اینترنشنال ایمونوفارماکولوژی» (International Immunopharmacology) مقاله‌ای را که دو سال پیش درباره ارزیابی ایمنی و ایمنی‌زایی واکسن ایرانی نوترکیب چهارظرفیتی آنفلوانزا منتشر کرده بود، سلب اعتبار کرد. ناشر این مقاله عنوان کرده که بررسی‌های پس از انتشار مقاله، مغایرت‌هایی را میان محتوای مقاله و داده‌ها و مستندات تحلیلی ارائه‌شده از سوی نویسندگان آشکار کرده است. به گفته سردبیر این مجله؛ این مغایرت‌ها با اطلاعات موجود قابل رفع نبودند و امکان تأیید مستقل نتایج منتشرشده را از بین بردند.

مقاله با عنوان «ارزیابی ایمنی‌زایی و ایمنی یک واکسن چهارظرفیتی آنفلوانزای نوترکیب جدید تولیدشده با استفاده از باکولوویروس در بزرگسالان ۱۸ سال به بالا: مطالعه تکمیلی فاز سوم با طراحی بدون گروه کنترل و بدون کورسازی» در ۳۱ مه ۲۰۲۴ به‌صورت آنلاین منتشر شده بود.

این پژوهش با مشارکت گروهی از پژوهشگران وابسته به چند مرکز دانشگاهی و پژوهشی ایران از جمله دانشکده داروسازی دانشگاه آزاد اسلامی واحد علوم پزشکی تهران و علوم و تحقیقات کرج، دانشکده داروسازی و مرکز کارآزمایی بالینی دانشگاه علوم پزشکی تهران، مرکز تحقیقات زیست‌فناوری یکی از شرکت‌های حوزه سلامت، دانشکده علوم پزشکی دانشگاه تربیت مدرس، گروه شیمی دانشگاه کردستان و مرکز تحقیقات آسیب‌های شیمیایی دانشگاه علوم پزشکی بقیةالله و شبکه آموزش و پژوهش علمی جهانی یوسرن انجام شده است و تامین مالی آن را شرکت فعال در حوزه سلامت بر عهده داشته است.

مطالعه‌ای با هدف ارزیابی ایمنی واکسن در هزار داوطلب

واکسن ایرانی آنفلوانزای فلوگارد یک واکسن نوترکیب چهارظرفیتی آنفلوانزای فصلی است. واکسن‌های آنفلوانزا معمولاً به صورت سالانه بر اساس سویه‌های ویروسی پیش‌بینی‌شده برای فصل پیش رو به‌روزرسانی می‌شوند و ترکیب آنتی‌ژن‌های واکسن در این مطالعه مربوط به فصل ۲۰۲۱ -۲۰۲۲ بوده است.

اهمیت این مطالعه از آن جهت بود که پژوهشگران قصد داشتند علاوه بر بررسی پاسخ ایمنی به واکسن، اطلاعات بیشتری درباره ایمنی آن در جمعیتی بزرگ‌تر و متنوع‌تر از نظر سن و وضعیت سلامت به دست آورند.
 

این واکسن آنفلوانزا با یک فناوری متاوت از واکسن‌های مرسوم آنفلوانزا ساخته می‌شود. در واکسن‌های مرسوم آنفلوانزا و ویروس در تخم‌مرغ تکثیر می‌شود و ویروس کامل مورد استفاده قرار می‌گیرد. ولی در این نوع واکسن، پروتئین مشخصی از سطح ویروس را با کمک سلول‌های خاصی حشرات (باکولوویروس) تولید می‌کنند و به این روش واکسن نوترکیب می‌سازند.

این مطالعه در تهران و در فاصله سپتامبر تا نوامبر ۲۰۲۱ (شهریور تا آذر ۱۴۰۰) انجام شد. در این پژوهش، ۴ هزار و ۲۶۰ نفر پرسش‌نامه اولیه غربالگری را تکمیل کردند و در نهایت هزار داوطلب واجد شرایط وارد مطالعه شدند و واکسن را دریافت کردند. هفت نفر در ادامه پیگیری‌ها پاسخ‌گوی تماس‌های پژوهشگران نبودند و در مجموع اطلاعات ۹۹۳ نفر برای ارزیابی پیامدهای مطالعه تحلیل شد.

شرکت‌کنندگان پس از تزریق واکسن تا ۴۲ روز پیگیری شدند. ارزیابی عوارض جانبی در چند نوبت انجام گرفت و برای بررسی ایمنی‌زایی نیز نمونه‌های خون پیش از تزریق و ۲۸ روز پس از آن از زیرگروهی از شرکت‌کنندگان جمع‌آوری شد.

در مقاله، تعداد شرکت‌کنندگان زیرگروه بررسی ایمنی‌زایی ۲۵۰ نفر در نظر گرفته شده بود؛ با این حال، در نتایج منتشرشده، داده‌های ۲۲۱ نفر برای اغلب شاخص‌های ایمنی‌زایی گزارش شده است.

مقاله چه نتایجی را گزارش کرده بود؟

نویسندگان در مقاله اولیه اعلام کرده بودند که شایع‌ترین عوارض گزارش‌شده پس از تزریق واکسن، درد محل تزریق، احساس ناخوشی و سردرد بوده‌اند. همچنین، در دوره پیگیری مطالعه، موردی از عوارض جانبی مورد توجه ویژه گزارش نشده بود.

در بخش ایمنی‌زایی نیز پاسخ آنتی‌بادی به چهار سویه ویروس با استفاده از آزمون مهار هماگلوتیناسیون بررسی شده بود. یکی از شاخص‌های مورد استفاده، «تبدیل سرمی» یا Seroconversion  بود. این شاخص تغییر پاسخ آنتی‌بادی فرد پس از واکسیناسیون را بر اساس معیار تعریف‌شده در مطالعه ارزیابی می‌کند.

بر اساس جدول نتایج مقاله، میزان تبدیل سرمی در روز بیست‌وهشتم پس از تزریق برای سویه‌های A/H۱N۱، A/H۳N۲، B/Yamagata و B/Victoria به‌ترتیب ۵۳.۴، ۵۷.۷، ۵۴.۳ و ۳۶.۲ درصد گزارش شده بود.

در بیانیه ناشر، علت ریترکشن به‌روشنی به مغایرت‌های داده‌ای، بازتولیدناپذیری برخی آمارها و ارائه نشدن مستندات کافی برای تأیید مستقل نتایج نسبت داده شده است. در این بیانیه، اعلامی مبنی بر اثبات جعل عمدی داده‌ها یا ارتکاب تخلف پژوهشی از سوی نویسندگان ارائه نشده است.همچنین، این تصمیم به‌تنهایی اثبات نمی‌کند که این واکسن ناایمن یا بی‌اثر است. موضوع مستقیم ریترکشن، قابلیت اتکای نتایج همین مقاله است

بنابراین، حتی بر مبنای نتایج منتشرشده در مقاله اولیه، میزان تبدیل سرمی برای سویه B/Victoria کمتر از آستانه ۴۰ درصدی مورد استفاده نویسندگان در ارزیابی ایمنی‌زایی بود. مقاله نیز به محدودیت پاسخ ایمنی علیه این سویه اشاره کرده بود.

نویسندگان در جمع‌بندی مقاله، با تکیه بر نتایج گزارش‌شده، واکسن را دارای نمایه ایمنی مطلوب و ایمنی‌زایی قابل قبول در برابر سویه‌های آنفلوانزای مورد بررسی توصیف کرده بودند؛ هرچند بر ضرورت انجام مطالعات تکمیلی برای ارزیابی حفاظت بلندمدت نیز تأکید داشتند.

با این حال، سلب اعتبار مقاله به این معناست که نتایج و نتیجه‌گیری‌های آن دیگر نباید بدون در نظر گرفتن این وضعیت، به‌عنوان شواهد علمی قابل اتکا مورد استناد قرار گیرند.

چه مغایرت‌هایی در داده‌های مقاله شناسایی شد؟

بر اساس بیانیه ریترکشن (سلب اعتبار مقاله)، پس از انتشار مقاله، یک بررسی‌ به نمایندگی از مجله و توسط تیم یکپارچگی و صداقت پژوهش و اخلاق نشر الزویر انجام شده که این بررسی به شناسایی ناسازگاری‌هایی میان مقاله منتشرشده و داده‌ها و مستندات تحلیل ارائه‌شده از سوی نویسندگان منجر شده است.

مسئله اول، وجود مقادیر نامعقول یا ناممکن در داده‌های مربوط به تک‌تک شرکت‌کنندگان بود. به گفته ناشر، در مجموعه داده‌های فردمحور، مقادیری برای سن، وزن و دمای بدن وجود داشت که از نظر منطقی نامعتبر یا ناممکن بودند. با این حال، مستنداتی ارائه نشده بود که نشان دهد این مقادیر پیش از انجام تحلیل‌ها چگونه اصلاح، حذف یا مدیریت شده‌اند.

این مسئله از آن جهت اهمیت دارد که در یک کارآزمایی بالینی، داده‌های پایه شرکت‌کنندگان بخشی از مبنای تحلیل آماری و تفسیر نتایج را تشکیل می‌دهند. اگر مقادیر نامعتبر در داده‌های اولیه وجود داشته باشند، باید مشخص باشد که چه تصمیمی درباره آن‌ها گرفته شده و این تصمیم‌ها چه اثری بر مجموعه داده نهایی و نتایج تحلیل داشته‌اند.

دومین مسئله به آمارهای توصیفی مقاله مربوط بود. بر اساس بیانیه، آمارهای گزارش‌شده درباره سن و شاخص توده بدنی شرکت‌کنندگان به‌طور کامل از مجموعه داده ارائه‌شده قابل بازتولید نبودند.

به بیان دیگر، بررسی‌کنندگان نتوانستند با اتکا به داده‌های دریافتی، تمام ارقام مربوط به این ویژگی‌های پایه را مجدداً محاسبه کنند و به نتایج گزارش‌شده در مقاله برسند.

سومین مورد، به برخی از فاصله‌های اطمینان گزارش‌شده برای پیامدهای تبدیل سرمی و حفاظت سرمی مربوط می‌شد. طبق اعلام ناشر، بعضی از این فاصله‌های اطمینان با استفاده از روش آماری‌ای که نویسندگان در مقاله توضیح داده بودند، قابل بازتولید نبودند.

فاصله اطمینان ۹۵ درصدی در گزارش نتایج یک مطالعه، دامنه‌ای از عدم‌قطعیت برآورد آماری را نشان می‌دهد. هنگامی که مقدار گزارش‌شده با روش اعلام‌شده و داده‌های در دسترس قابل محاسبه مجدد نباشد، امکان بررسی مستقل دقت آن برآورد نیز با مشکل مواجه می‌شود.

چهارمین مسئله به داده‌های عوارض جانبی اختصاص داشت. بر اساس بیانیه ریترکشن، تعداد عوارض جانبی و زمان‌بندی پیگیری گزارش‌شده در بخش ۳.۲ مقاله و جدول شماره یک با داده‌های ارائه‌شده قابل تطبیق نبودند.

این موضوع اهمیت ویژه‌ای داشت؛ زیرا یکی از اهداف اصلی مطالعه، ارزیابی ایمنی واکسن در یک جمعیت هزارنفری بود و گزارش تعداد عوارض، زمان وقوع و روند آن‌ها در دوره پیگیری، بخشی از شواهد مورد استفاده برای توصیف نمایه ایمنی واکسن به شمار می‌رفت.

به این مسئله باید توجه داشت که ناشر نگفته عارضه‌ای عمداً مخفی شده یا داده‌ای جعل شده است، تاکید کرده است که داده‌هایی در اختیار ناشر قرار داده شده که گزارش نهایی مقاله را به شکل قابل اتکا بازتولید نمی‌کند.

پاسخ نویسندگان نتوانست مشکل را برطرف کند

بر اساس بیانیه ناشر، پس از طرح این نگرانی‌ها، از نویسندگان خواسته شد درباره موارد شناسایی‌شده توضیح دهند و داده‌ها و مستندات تحلیلی مورد استفاده برای تولید نتایج مقاله را در اختیار مجله قرار دهند.

نویسندگان پاسخ‌های مکتوب ارائه کردند و یک فایل اکسل را نیز به‌عنوان مجموعه داده خام یا موقت در اختیار بررسی‌کنندگان گذاشتند. با این حال، به گفته ناشر، اطلاعات دریافتی برای رفع مغایرت‌ها و تأیید مستقل نتایج کافی نبود.

سه دسته مستندات مهم از جمله مجموعه داده نهایی و پاک‌سازی‌شده‌ای که تحلیل‌های مقاله بر مبنای آن انجام شده بود، فایل‌ها و خروجی‌های مربوط به تحلیل‌های آماری و مستندات تصمیم‌های اتخاذشده در فرایند پاک‌سازی داده‌ها در اختیار بررسی‌کنندگان قرار نگرفته است.

تفاوت میان داده خام و مجموعه داده نهایی تحلیل‌شده در این پرونده اهمیت دارد. داده خام ممکن است حاوی اطلاعات اولیه ثبت‌شده برای شرکت‌کنندگان باشد، اما برای رسیدن به نتایج مقاله باید مشخص باشد چه اصلاحات یا حذف‌هایی انجام شده، داده‌های نهایی چگونه ساخته شده‌اند و هر شاخص آماری با چه روش و بر اساس کدام داده‌ها محاسبه شده است.

فایل اکسل ارائه‌شده از سوی نویسندگان، بنا بر اعلام ناشر، نتوانسته جایگزین این مجموعه مستندات شود. در نتیجه، بررسی‌کنندگان امکان بازسازی کامل مسیر حرکت از داده‌های فردی به نتایج آماری منتشرشده را پیدا نکردند.

این موضوع به معنای آن نیست که بیانیه، جعل داده‌ها یا دست‌کاری عمدی نتایج را اثبات کرده است؛ بلکه ناشر اعلام کرده که مستندات ارائه‌شده برای حل ناسازگاری‌ها و راستی‌آزمایی مستقل یافته‌ها کفایت نمی‌کردند.

چه زمانی مقاله سلب اعتبار می‌شود؟

ریترکشن یا سلب اعتبار مقاله علمی، فرایندی است که طی آن یک مقاله منتشرشده به دلیل وجود مشکلاتی که اعتبار یافته‌ها یا نتیجه‌گیری‌های آن را زیر سؤال می‌برد، از سوی مجله ناشر از اعتبار خارج می‌شود.

این تصمیم ممکن است در پی شناسایی خطاهای جدی، مغایرت در داده‌ها، دست‌کاری یا جعل داده‌ها، تخلفات پژوهشی یا ناتوانی در تأیید نتایج منتشرشده اتخاذ شود. ریترکشن لزوماً به معنای اثبات تخلف عمدی نویسندگان نیست و علت آن باید بر اساس بیانیه رسمی ناشر بررسی شود. پس از سلب اعتبار، مقاله معمولاً در دسترس باقی می‌ماند، اما با درج اطلاعیه یا بیانیه ریترکشن مشخص می‌شود که نتایج آن دیگر نباید به‌عنوان شواهد علمی معتبر و بدون اشاره به این وضعیت مورد استناد قرار گیرند. هدف اصلی این فرایند، حفظ شفافیت، قابلیت اعتماد و سلامت سوابق علمی است.

چرا اصلاح مقاله کافی نبود؟

سلب اعتبار مقاله زمانی اهمیت بیشتری پیدا می‌کند که بدانیم ناشر صرفاً با یک اشتباه منفرد در یک عدد یا جدول مواجه نبوده است. نشریات علمی برای هر اشتباهی مقالات را ریترکت نمی‌کنند. اگر اشتباه عددی وجود داشته باشد و با اصلاح، نتیحه اصلی مقاله تغییر نکند، می‌توان اصلاحیه برای مقاله منتشر کرد. اما بر اساس بیانیه سلب اعتبار؛ در این مقاله سردبیر به این نتیجه رسیده که مشکل به داده‌های زیربنایی و قابلیت اعتماد تحلیل‌ها مربوط است.

سردبیر مجله در بیانیه ریترکشن اعلام کرده است که نگرانی‌ها بر داده‌های زیربنایی مقاله اثر می‌گذارند و نمی‌توان آن‌ها را با اصلاح جداگانه مقادیر یا جدول‌ها به‌طور قابل اتکا برطرف کرد. به همین دلیل، اعتماد سردبیر به قابلیت اتکای نتایج و نتیجه‌گیری‌های گزارش‌شده از بین رفته و تصمیم به سلب اعتبار مقاله گرفته شده است.

ریترکشن مقاله به معنی تقلب نیست

سلب اعتبار مقاله، اعتبار استناد به نتایج همان مقاله را زیر سؤال می‌برد؛ اما نباید از آن نتیجه‌ای فراتر از آنچه در بیانیه آمده است استخراج کرد. در بیانیه ناشر، علت ریترکشن به‌روشنی به مغایرت‌های داده‌ای، بازتولیدناپذیری برخی آمارها و ارائه نشدن مستندات کافی برای تأیید مستقل نتایج نسبت داده شده است. در این بیانیه، اعلامی مبنی بر اثبات جعل عمدی داده‌ها یا ارتکاب تخلف پژوهشی از سوی نویسندگان ارائه نشده است.همچنین، این تصمیم به‌تنهایی اثبات نمی‌کند که این واکسن ناایمن یا بی‌اثر است. موضوع مستقیم ریترکشن، قابلیت اتکای نتایج همین مقاله است.

در مقابل، پس از سلب اعتبار مقاله، دیگر نمی‌توان یافته‌های آن را بدون اشاره به ریترکشن، شاهدی معتبر برای تأیید ایمنی یا ایمنی‌زایی واکسن دانست. برای ارزیابی مستقل این موضوعات باید به شواهد معتبر دیگری مراجعه کرد که روش‌شناسی، داده‌ها و نتایج آن‌ها به‌طور مستقل قابل بررسی باشند.

همچنین، درباره وضعیت سایر پژوهش‌های مربوط به این واکسن نمی‌توان صرفاً بر اساس ریترکشن این مقاله حکم صادر کرد. هر مطالعه باید بر مبنای مشخصات، داده‌ها و وضعیت انتشار خودش بررسی شود.

ضرورت شفافیت داده‌ها در مطالعات بالینی

این موضوع اهمیت قابلیت بازتولید نتایج در پژوهش‌های بالینی را برجسته می‌کند. انتشار مقاله علمی به‌تنهایی برای اطمینان از قابلیت اتکای یافته‌ها کافی نیست؛ بلکه باید در صورت بروز پرسش‌های معتبر، امکان بررسی داده‌های زیربنایی، روش‌های تحلیل و مستندات مربوط به تصمیم‌های آماری نیز وجود داشته باشد.

در کارآزمایی‌های بالینی، این ضرورت به‌ویژه در مطالعاتی که هدف آن‌ها بررسی ایمنی یک محصول سلامت‌محور است اهمیت دارد. نتایج چنین مطالعاتی ممکن است در پژوهش‌های بعدی، مرورهای نظام‌مند، ارزیابی‌های علمی و تصمیم‌گیری‌های مرتبط با سلامت عمومی مورد استفاده قرار گیرند.

از این رو، ثبت دقیق داده‌های فردی، مستندسازی اصلاحات و حذف‌ها، نگهداری فایل‌های تحلیل و فراهم کردن امکان راستی‌آزمایی مستقل نتایج، صرفاً الزامات فنی نیستند؛ بلکه بخشی از سازوکار اطمینان از اعتبار شواهد علمی به شمار می‌روند.

در پرونده این مقاله، بنا بر اعلام ناشر؛ نبود مستندات لازم مانع از آن شد که مغایرت‌های شناسایی‌شده به‌طور قابل اتکا رفع شوند. تصمیم سردبیر نیز بر همین مبنا اتخاذ شده است. هنگامی که داده‌ها و تحلیل‌های زیربنایی برای تأیید مستقل نتایج کافی نیستند، نمی‌توان صرفاً با اتکا به متن منتشرشده، اعتبار نتیجه‌گیری‌های مقاله را حفظ کرد.